Ricerca: una molecola antisenso blocca invecchiamento cellulare

Per la prima volta è stata individuata una classe di molecole in grado di bloccare i segnali che portano all’invecchiamento cellulare provocato dal deterioramento dei telomeri, sequenze di Dna poste all’estremità dei cromosomi con la funzione di mantenere integro il Dna contenuto nei cromosomi stessi.

Un team di ricercatori italiani, dell’Ifom di Milano (Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) ha fatto una grande scoperta: per la prima volta è stata individuata una classe di molecole in grado di bloccare i segnali che portano all’invecchiamento cellulare provocato dal deterioramento dei telomeri, sequenze di Dna poste all’estremità dei cromosomi con la funzione di mantenere integro il Dna contenuto nei cromosomi stessi.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications, realizzato con il contributo, tra gli altri, di un European Research Council Advanced Grant, della Fondazione italiana per la ricerca sul cancro, di un Marie Curie Initial Training Network, di Sipod e dell’Human Frontier Science Program, costituisce un buon punto di partenza per intervenire sull’invecchiamento cellulare in alcune ‘patologie telomeriche’, che comprendono cirrosi epatica, fibrosi polmonare, diabete, cataratta, osteoporosi e artrite o in malattie rare come la progeria, caratterizzata da invecchiamento precoce.
“Nei telomeri, le protezioni alle estremità dei cromosomi che prevengono l’erosione del resto del materiale genetico, rimane traccia del tempo che passa. È fisiologico che i telomeri si accorcino progressivamente ogni volta che il Dna della cellula –  si legge nel comunicato pubblicato sul sito dell’Ifom – si replica per riprodursi o che si danneggino nel tempo anche in assenza di divisione. L’accorciamento e il danno ai telomeri costituiscono una minaccia alla stabilità del nostro Dna e la cellula reagisce attivando un allarme molecolare che blocca la proliferazione della cellula danneggiata inducendo la sua senescenza, una sorta di invecchiamento cellulare. La cellula senescente perde per sempre la sua capacità di replicarsi e di svolgere efficientemente le sue funzioni, e questo impedisce ai tessuti di rigenerarsi”.

La ricerca è partita da uno studio precedente, condotto dallo scienziato Fabrizio d’Adda di Fagagna. Lo studio, descritto nelle pagine di Nature, descriveva una classe di Rna non codificanti del tutto inedita, i DDRNA (Dna Damage Response Rna), che hanno il ruolo di guardiani del Dna e che dovrebbero intervenire ogni volta che si rileva un danno, per tutelare l’integrità del genoma.
La nuova ricerca si è posta l’obiettivo di capire come avviene la segnalazione all’interno della cellula della presenza di telomeri danneggiati.
Come ha spiegato Fabrizio d’Adda di Fagagna, “abbiamo osservato che i telomeri, quando sono corti o danneggiati, possono indurre essi stessi la formazione di DDRNA e quindi l’attivazione dell’allarme e la conseguente senescenza della cellula”. A causa dell’allarme molecolare attivato sui telomeri dai DDRNA, la cellula va in senescenza: questo può avvenire nel processo d’invecchiamento fisiologico o in sindromi in cui i telomeri sono disfunzionali.
La domanda che i ricercatori si sono fatti è: come spegnere questi allarmi molecolari?
Hanno così sviluppato una nuova batteria di molecole antisenso, complementari agli Rna che si formano all’estremità dei cromosomi, che sono capaci capacità di targettare una sequenza di Rna complementare. “Si tratta di oligonucleotidi che agiscono specificamente sui telomeri inibendo la funzione dei Ddrna telomerici – ha sottolineato la ricercatrice Francesca Rossiello – impedendo perciò l’attivazione degli allarmi molecolari che condurrebbero inevitabilmente la cellula alla senescenza”.
La nuova molecola antisenso, sperimentata sia in vitro in cellule umane e murine, sia in vivo in modelli murini, è stata costruita in base allo studio dei DDRNA identificati tramite una nuova tecnologia, il Target Enrichment, sviluppata appositamente dal team di Ifom in collaborazione con il Center for Life Science Technologies diretto dall’italiano Piero Carninci all’interno del Riken Institute a Yokohama in Giappone. Grazie a questa tecnica è stato possibile identificare i Ddrna telomerici e decodificare la loro sequenza. E per il prossimo studio c’è già un obiettivo: capire come le nuove molecole antisenso possano aiutare a prevenire l’invecchiamento cellulare nelle patologie associate al danno ai telomeri.